De Londres à Bristol, le mot GOD est tagué sur les murs, annonçant Clapton comme un pionnier du rock post-Yarbirds, suit alors l'album avec John Mayall. En 1966, Clapton forme Cream avec Jack Bruce et Ginger Baker, créant le premier power trio de l'histoire du rock des années 60. Leur style unique mélange rock brut, blues et psychédélisme. Leurs albums, Fresh Cream (1966) et Disraeli Gears (1967), incluent des titres marquants comme Strange Brew et Sunshine of Your Love, mettant en valeur Clapton à la guitare, Bruce à la basse et au chant planant, et Baker à la batterie aux rythmes précis .